Od momenta identifikacije ciljnog molekula do momenta odobrenja date komponente kao terapeutika od strane Agencije za hranu i lekove (eng. Food and Drug Administration) u SAD-u prođe i do 14 godina sa finalnim troškom od ~800 miliona dolara. Kako bi smanjli širok spektar molekula (potencijalnih lekova) koje je potrebno detaljno eksperimentalno ispitati, naučnici prvenstveno koriste alate strukturne biologije. To je grana biologije koja povezuje znanja molekularne biologije, biohemije i biofizike u cilju određivanja molekularne strukture biomolekula.
Većina proteina vrši svoju funkciju tako što interaguje sa malim (supstrati ili efektori) ili velikim (drugi proteini, DNK ili RNK) molekulima. Razumevanje kako su ovi intermolekulski kompleksi formirani je neophodno pri selekciji proteina koji bi bili specifična meta u terapeutskoj intervenciji, dizajnu lekova ili inženjeringu enzima. S obzirom na to da su lekovinajčešće mali organski molekuli koji aktiviraju ili inhibišu proteinsku funkciju u organizmu, otkrićem strukture određenih molekula, njihove međusobne interakcije i manipulacijom signalnih puteva moguć je dizajn potencijalnih lekova različitih bolesti. Danas je količina dostupnih informacija o biološkoj aktivnosti i strukturi proteina porasla do te mere da je moguće izvršiti kompjuterske simulacije i na osnovu njih izvesti predviđanja o formiranju proteinskih kompleksa.
Jedan takav metod za brzo predviđanje biomolekulskih interakcija poznat je kao molekularni doking. Termin doking (eng. docking) je nastao usled analize interakcije dvaju molekula koja podseća na momenat „usidravanja“. Ovaj termin se koristi za opis kompjuterskih šema kojima se pokušava predvideti struktura intermolekulskog kompleksa između dva ili više molekula. Datim molekulima su generalno dodeljena imena receptor i ligand. Receptor je u većini slučajeva protein, dok ligand može biti drugi protein, nukleinska kiselina ili mali molekul (potencijalni lek, supstrat, inhibitor, itd). Zadatak molekularnog dokinga je predviđanje „ispravnog“ načina vezivanja dva molekula na osnovu koordinata atoma koji ih čine, odnosno onog koje je najsličnije kompleksu koji dva analizirana molekula čine u prirodi. Ova metoda je zapravo virtuelna simulacija molekulskih interakcija. Sa visokom tačnošću predviđa konformaciju i način vezivanja liganda u okviru ciljnog molekula, receptora. Iz tog razloga je najčešće korišćena tehnika u dizajnu lekova na osnovu strukture (eng. structure-based drug design, SBDD).
Kompjuterski dizajn lekova koji se bazira na strukturi ima dugu istoriju i potiče još iz kasnih 1970ih, a prvi doking program je razvijen od strane grupe naučnika na čelu sa Kuntz-om ranih 1980ih godina. Imenovan je DOCK, a funkcionisao je po „ključ-brava“ modelu. U ovom pristupu i ligand i receptor su imali veoma krute i statične strukture, i iz tog razloga se ovakav vid doking metode naziva doking rigidnih struktura. Završetkom projekta Humani Genom i napredovanjem bioinformatike počela su intezivnija istraživanja na polju molekularnog dokinga usled dostupnosti trodimenzionalnih struktura velikog broja proteina dobijenih tradicionalnim eksperimentalnim metodama kao što su NMR, kristalografija X-zracima ili krio-elektronskom mikroskopijom. Ovo je uspostavilo temelje za metodu dizajna lekova zasnovanu na strukturi koja postaje fundamentalan deo industrijskog razvoja lekova i akademskih istraživanja.
Prvi primer uspešne primene dizajna leka zasnovanog na strukturi je inhibitor karboanhidraze dorzolamid, koji je odobren 1995. godine. Dorzolamid je lek koji se koristi za lečenje visokog očnog pritiska uključujući glaukom. Danas su brojni primeri lekova dobijenih na ovaj način (imatinib - inhibitor tirozin kinaze dizajniran posebno za bcr-abl fuzioni protein koji je karakterističan za filadelfija hromozom–pozitivne leukemije; raltegravir - antiretrovirusni lek koji se koristi, zajedno s drugim lekovima, za lečenje AIDS-a).
Bolesti gde dolazi do brzog razvoja rezistencije na postojeće lekove kao što su različite vrste kancera ili onih gde je sam mehanizam uzroka bolesti nejasan kao što su Alchajmerova bolest ili depresija su problemi gde je molekularni doking najkorisniji. Uzimajući u obzir prirodu SARS-CoV-2 i njegovu visoku stopu infekcije, pronalaženje novog terapeutika početkom 2020. godine i razvoj vakcine je zapravo bila utrka sa vremenom. Zbog toga je pronalaženje inhibitora širokog spektra koji mogu smanjiti efekte infekcije humanim koronavirusom predstavljala izazov. Najbrža strategija za tako široko rasprostranjene zarazne bolesti je korišćenje postojećih lekova za druge bolesti, odnosno prenamena leka. Takvi lekovi su već odobreni zbog njihove bezbednosti i njihova ADME svojstva (apsorpcija, distribucija, metabolizam i ekskrecija) su već poznata.
Formiranje molekulskih kompleksa u biologiji je bez sumnje bolje objašnjeno uz pomoć teorije indukovanog podudaranja (eng. induced-fit theory). U tom kontekstu, većina trenutno dostupnih doking programa uzima u obzir fleksibilnost i pokretljivost bočnih lanaca i polipeptidne kičme (eng. backbone) kako receptora, tako i liganda. U tom slučaju govorimo o dokingu fleksibilnih struktura. Autori DOCK programa su bili svesni važnosti fleksibilnosti, ali modelovanje ove vrste vezivanja je zahtevalo više memorije, brže računarske procesore i eksperimentalno poznavanje dinamike proteina. Metoda dokinga u slučaju kada je ligand fleksibilna struktura je danas standardna karakteristika jer je lakše predvideti fleksibilnost i kretanje liganda. Međutim, fleksibilnost receptora je ipak komplikovaniji parameter tako da se sprovode različiti algoritmi pretrage koji generišu moguće poze, a matematičke funkcije za vrednovanje ih rangiraju.
Jasno je da ove moćne simulacije zahtevaju nove algoritme i nove metodološke pristupe za optimizaciju njihovih performansi i usklađivanje sa napretkom u arhitekturi hardvera i da molekularni doking zahteva stalna poboljšanja posebno fokusirana na algoritme za ocenjivanje funkcije i poze. Međutim, neporecivi su doprinosi ovog naučnog pristupa. Postojanje različitih kompjuterskih metoda u svrhu predviđanja navedenih interakcija je smanjilo trajanje, ali i uopšteno količinu testova izvođenih na životinjama jer doking metoda smanjuje broj mogućih liganda koji se moraju testirati u laboratoriji i može dovesti do boljeg izbora jedinjenja za sintezu pre samog izvođenja eksperimenta. Isto tako, ubrzan je proces i redukovani su troškovi identifikacije novih lekova ili novih karakteristika jedinjenja koja su već odobrena u terapeuske svrhe.
Može se predvideti da će slični pristupi biti od koristi u strukturnom dizajnu vakcina protiv patogenih bolesti i karcinoma, a postoji i mogućnost predviđanja toksičnosti zasnovane na strukturi koje bi, čak i ako samo delimično tačno, moglo u velikoj meri pomoći u prevazilaženju Eroomovog zakona (eng. Eroom’s Law) koji kaže da otkrivanje lekova vremenom postaje sporije i skuplje, uprkos poboljšanjima u tehnologiji. Štaviše, brzina savremenog sekvenciranja genoma u kombinaciji sa povećanom snagom računara može dozvoliti izračunavanje personalizovanih biblioteka proteinske strukture, koje bi onda mogle da se koriste za predviđanje efikasnosti i toksičnosti leka kod pojedinaca (tzv. personalizovana medicina).
, 
KOJI TELESKOP DA KUPIM?
